炮打 นพ. บุรินทร์ – 我的一张大字报

众所周知,在 PAI 术后,和蔼亲切的 นพ. บุรินทร์ 怹老人家会要求小术娘使用 betadine 通模以及 douche 长达 3 个月。许多小术娘抱怨感染、臭逼、下联合分离感染、阴道狭窄、瘢痕组织——不计其数。为什么这样呢?今天我就来批判 นพ. บุรินทร์ 的外科思想毒草。

大家知道 นพ. บุรินทร์ 是整形科医师,遇到感染他只会用抗生素和消毒水儿。这无可厚非,因为对他来说这种思维最为可靠。

然而他错了,นพ. บุรินทร์ 不是妇科大夫、没有妇科思维。屄不是体表,是厌氧环境,屄再怎么消毒也有细菌,那就要借益生菌反抗致病菌。

在此,我向广大小术娘提出如下倡议纲领(史称《志築流护理法》):

一、关于阴道内腔的护理

阴道内腔的护理核心思想就两个:
・时常保持阴道内腔 pH 正常,并且处于湿润状态
・保持菌群平衡
这样做,无论怎样也不会产生感染,同时也不会被碘液刺激伤口。具体操作如下:

1) 维持酸性阴道环境:在 นพ. บุรินทร์ 给妳开的所有的液体里加入 0.2% ~ 1% 乳酸,将 pH 调整至 3.2 ~ 4.0. 此处“所有液体”指盐水、黄 betadine, 红 betadine, K-Y sterile 凝胶(其实最后一个根本就可以用 GY 女性酸性凝胶替代,在泰国 Grab 上随便点外卖一小时到,注意不要买成酸性洗液,那个东西只能外用不能进屄)。

2) 减少滥用 antiseptic: 从第 7~10 天起,若无感染,洗屄液的配方中的黄 betadine 的比例须从 10%(三瓶盖)降低至 3%(一瓶盖)甚至更少,通模润滑液中的红 betadine 也应减少至三分之一并用前文所述酸性润滑凝胶补全。从术后第 21 ~24 天起,如无必要,应当停止使用任何 betadine 并用纯的酸性润滑凝胶通模、用纯的酸性盐水洗屄(虽然这个阶段正常已经不需要洗屄)。要注意,有些润滑凝胶自带 antiseptic(比如 นพ. บุรินทร์ 爱用的 K-Y sterile),一定要谨慎甄别这些自带 antiseptic 的凝胶并且禁用,可以换成 durex play classic 或者普通的不 sterile 版本的 K-Y jelly love romance.

3) 减少洗屄次数:不必要的洗屄会扰乱菌群,特别是用碘液洗屄是大忌。从术后第 7~10 天起,洗屄次数应当降至一天一次(每晚不须通模的那一次),并且洗屄后要灌注 10mL 酸性润滑液以维持屄的润滑状态。而其余两次通模后原本要求的洗屄即可取消,只需灌注 10mL 酸性润滑液。从术后第 14~17 天起,只要没有感染迹象(流脓流难闻液体),均不须用任何溶液洗屄;只有当屄的 pH 偏离正常 (3.7 ~ 4.2) 或是屄干涩不润滑时,才需要灌注 10mL 酸性润滑液。

4) 主动增加乳酸菌:在彻底停用 betadine 的同时,购买乳酸菌产品使用。这里乳酸菌产品分为两种:口服乳酸菌粉,以及阴道益生菌胶囊。前者的使用比较简单,在每天用酸性润滑凝胶灌屄时即可事先 10 分钟将其加入到润滑液中、在封装袋里用手挤压均匀(不要研磨否则细菌会死)。后者就需谨慎甄别:尽量使用含有乳酸菌的胶囊,不一定要使用酵母菌的胶囊。哪些是乳酸菌哪些是酵母菌妳可以自己查英文 wiki, 都能赚到手术钱了不至于英语课和自然课都学不明白。
增加乳酸菌这个策略特别要注意的一点是,皮瓣逼在完全胶质化(10 个月时)之前是没有原批的产生糖原的功能的,因此乳酸菌会缺少食物。所以这几个月里妳需要在载体酸性润滑凝胶中加乳酸菌粉的同时也加入少量葡萄糖或其它简单糖,以给她们喂食。另一个策略是屄里塞诺坤复或者载体凝胶里加磨粉诺坤复加快胶质化过程,不过这既麻烦又绕远路还不一定有效。

5) 载体凝胶的选择策略:
1. 要渗透压高的:Osmo 值至少要高于 1000, 这是因为酸性条件下卡波姆会被质子化失去膨润性,导致粘度大幅下降。所以便宜的润滑液混了乳酸马上就会化成水,没法使用,会从屄里流出来。K-Y jelly love romance 的渗透压大概是 2000 mOsm/kg, durex play classic 是 1300 mOsm/kg, 均可用。这里有个常见载体凝胶的渗透压和 pH 表格
2. 不要有过多的 antiseptic: 例如 นพ. บุรินทร์ 爱用的 K-Y sterile 就不行。具体哪些成分是 antiseptic, 妳可以自己对配料表问 chatgpt 判断。
满足这两个条件的润滑液就可以做载体凝胶了,首先加入 1% 乳酸混匀调至 pH 3.2 左右,然后加点简单糖混匀作为之后乳酸菌的食物。
每次妳要往屄里加乳酸菌的时候,就把乳酸菌粉倒进袋子里加入少量凝胶捏匀,用注射器灌屄里,因为活乳酸菌有保质期必须在用前现用现混。

6) 向屄里加雌二醇的方法:
根据某项关于皮瓣逼的研究结果文献材料(懒得找原文了),雌二醇有利于提高皮肤胶质化速度和韧性、增加润滑度和糖原浓度,利于模具升号和菌群平衡。因此妳可以选择是否往屄里加雌二醇。
术后初期伤口尚未愈合时,妳可以往载体凝胶里加微粉化雌二醇,就是磨碎了的诺坤复。不要傻傻地加试剂雌二醇,那个没法吸收的;也不要加 oestrogel 或者雌二醇乳膏,那些要么有酒精要么有油,对伤口恢复不利。
如果妳的屄已经进入稳定自润滑状态的话(2 个月时),可以直接塞诺坤复,它能够融化在屄里。如果妳的屄伤口已经愈合(3 个月时),可以直接往屄里灌 oestrogel 或者把 oestrogel 和载体凝胶混合灌进去。但雌二醇乳膏仍然不推荐,因为屄在完全胶质化(10 个月时)之前对油性物质的吸收和自清洁能力有限。

二、关于外阴的护理

下联合撕裂是常见外科问题。在遭受经阴道强奸、猥亵等性侵害的顺女中,posterior fourchette 的撕裂极为常见;在顺产的产妇中,由于阴道必被撕裂,几乎所有产妇都需医师、护士或接生婆用剪刀进行侧切、以避免在 posterior fourchette 产生更可怕的不规则撕裂伤口。

在跨女中,术后初期要求的通模频率常常引起下联合撕裂。许多性别肯定整形医师不会为跨女制作 posterior fourchette, 其一是皮瓣难拼,其二是做了也会撕裂。因此寻求更自然外观的跨女,可在术后 6 个月至 1 年时,下联合完全自愈后,再去寻求 posterior fourchette 整形术。

下联合难以治愈还有另外两个原因:
・下联合走路时总被蹭到,而屄里边(按志築流护理法)有自润滑功能所以不会被蹭
・下联合没有封闭厌氧环境和低 pH 保护
我们采取的具体护理措施如下:

1) 千万不要在身体自主治愈之前尝试手术缝合。手术缝合有两个问题:其一是通模具时总是会有压力,因此再怎么手术缝合都还是会开线,造成更严重的外伤;其二是反复外伤和反复缝合会产生不可逆的瘢痕组织,使通模更加困难。如果疼,妳可以吃 paracetamol 或者忍着。当然妳们铁打的酷儿王本人从未吃过一颗 paracetamol.

2) 保持伤口干燥。由于会阴撕裂伤口在体外、不受屄封闭厌氧环境和低 pH 保护,因此必须维持伤口表面干燥才有利于治愈,这一点 นพ. บุรินทร์ 其实没错。然而方法并不是用 betadine 反复擦洗,而是用清水冲洗干净脓水组织液尿液残留之后,用卫生纸擦干,喷上粉色 hibitane 溶液,再用章鱼爪小风扇吹干。注意 hibitane 也是 antiseptic, 虽然刺激少于 betadine, 但仍不可滥用;并且尽量别在通完模具后伤口裂开比较严重的时候用,最推荐的是在晚上不用通模的那次护理中使用。如果护理下联合撕裂伤口的时候发现某些缝合点开线的话不必太过担忧,如果开了的线连着另外一处还没开线的缝合点,那么需要把线头藏好,下次通模的时候注意别扯到线头。

3) 少走路。妳可以购买河南夹子用于夹身边 2m 内物体(淘宝自行搜索:孕妇拾物夹子清洁工拾物夹子),这样妳收拾行李或是日常生活就不必乱跑。

4) 走路时穿内裤。一开始 นพ. บุรินทร์ 会让妳穿月经带,因为妳的阴道分泌物多。但是如果按照上文的阴道内腔护理法做的话,最早术后第二周时就可以使阴道分泌物减少到几乎没有。这样分泌物就基本都来自会阴撕裂伤口。承接上文的思想,妳需要保持会阴撕裂伤口干燥,方法就是穿一次性内裤(罗森五条装 30 块钱,泰国 711 我不知道有没有)并且在屄上垫两层卫生纸。卫生纸比月经带更贴合伤口、吸收力更强并且更不容易磨到伤口,而穿内裤的目的是减少屄与大腿的摩擦,因为跨女多是窄盆骨、屄会蹭到大腿肉。

5) 多喝水。在这个外科问题上 นพ. บุรินทร์ 的策略非常正确,多喝水消肿的话就会少蹭到伤口。一说冰敷可以消肿;我没试过,大家可以试试告诉我。

6) 提高免疫能力:除了术后两周内早晚的 augmentin 必吃不能少以外,需要多吃蛋白粉增强伤口恢复速度、多喝冷榨柠檬液、多吃维 C 淫翘片增强免疫力。注意柠檬液不能和蛋白粉一起喝。

7) 减少不必要的阴道插入:任何阴道插入,包括通模,都会恶化下联合撕裂。如无必要,仅需遵 นพ. บุรินทร์ 医嘱,每天用刚性模具通模两次即可。不要随便双指三指自己的屄,也不要随便乱用天龙八部。我知道妳很想自慰,我也想,但忍着。妳可以通模的时候听 bambi sleep, 特别舒服。不会英语的话就算了。

三、关于扩张和模具升号

在会阴撕裂伤开始恢复并长出新皮肤的时候(术后 3 周)就可以开始模具升号了。这里为了方便描述,我们把模具和身体的适配度分为如下几个级别:

a. 无法没入:即使用小号模具充分扩张 15 分钟之后,也无法将此号模具插入到阴道完整深度;
b. 难以没入:用小号模具充分扩张后,可以将此号模具插入到阴道完整深度,但如果不借助小号模具、一开始直接使用此号模具插入,则无法插入到完整深度;
c. 能够没入:不需要事先使用小号模具,即可逐步将此号模具插入到阴道完整深度,但在完整深度处会感到盆底肌疼痛、拔出模具时很困难需要边旋转边拔出;
d. 完全适配:可以十分轻松地将此号模具插入到阴道完整深度,并且充分扩张 15 分钟后拔出时也十分轻松。

下面我们来描述模具升号的基础流程。假设我的阴道完整深度是 6.5 inch, 现在能够完全适配的模具大小是 1 号模具 (26mm), 我要尝试升级到 1.5 号模具 (28mm). 那么这个升号流程可以如下描述:

0. 确认基础条件:首先再次确认,我现在使用 1 号模具的适配度是 d 级别(完全适配),我一天只需用 1 号模具扩张两次,每次在 6.5 inch 处停留 15 分钟。那么我已经具备了尝试升级到 1.5 号模具的条件。

I. 无法没入阶段:首先我在用 1 号模具照常在 6.5 inch 处扩张 15 分钟后,尝试插入 1.5 号模具,但发现即使试了很久也没法插入到 6.5 inch 而只能插入到 5 inch. 此时我们要先把 1.5 号模具拔出来,再次插入 1 号模具、额外增加 1 号模具在 6.5 inch 处的总停留时间,让 1 号模具花更长时间更充分地扩张自己的身体深处,让自己的身体深处更习惯并渴求纳入模具,这样才能让深处的部分容纳 1.5 号模具。这个过程中,冥想、正念、看 pixiv 色文色图、看 pornhub 视频、听 bambi sleep, 听女同音频、听自己喜欢的音乐等方法都有帮助。注意如果看色情媒体的话需要避免强奸和过于粗暴的主题,尽量选择让妳放松的情侣、纯爱、女同等内容。
最后成功进入阶段 I 的标志是,妳能够让 1.5 号模具进入完整深度,并且能让 1.5 号模具在该深度停留 15 分钟。
在妳能够完整容纳 1.5 号模具之后,每次通模都重复上文所述的的操作流程,并且统计每次 1 号模具在妳体内停留的总时间(包括一开始的 15 分钟和之后从 1.5 号模具退回来时额外扩张的时间)。一般来说,一开始这个时间会是 20 ~ 25 分钟左右。努力缩短这个时间,直到这个时间达到 15 分钟。

II. 难以没入阶段:终于在努力之后,我能够在日常用 1 号模具扩张 15 分钟后就可以将 1.5 号模具完全纳入到 6.5 inch. 这时我就可以开始尝试,每天通模的时候,一开始就插入 1.5 号模具看看能够到达多少。结果我发现,仍然只能到达 5 inch. 此时我就需要再用 1 号模具先纳入到 6.5 inch 处并扩张一会,发现这样之后,1.5 号模具就可以插入 6.5 inch 了。然后我就继续让 1.5 号模具扩张 15 分钟。
在妳达到这一阶段后,每次通模都重复上文所述的的操作流程,并且统计每次 1 号模具在妳体内停留的总时间。一般来说,一开始这个时间会是 5 ~ 10 分钟左右。努力缩短这个时间,直到这个时间达到 0 分钟。

III. 能够没入阶段:终于在努力之后,我能够在日常扩张时不靠 1 号模具的帮助就能将 1.5 号模具插入最深处并停留 15 分钟。然而,在 6.5 inch 处我时常感到痉挛、疼痛和拒斥感,拔出时特别困难。这时我们有两种策略:
1. 延长每次扩张时间,让 1.5 号模具在身体深处停留更久。
2. 提高通模频率,由每天两次间隔 12 小时调整为每天三次间隔 8 小时。
如果妳的伤口恢复得好,建议选择策略 2, 否则选择策略 1.

IV. 完全适配阶段:终于在努力之后,我现在使用 1.5 号模具完全不会感觉到疼痛,并且每次能在 6.5 inch 处停留 15 分钟以上。这时,妳就可以把扩张频率和时间调整回每天 2 次、每次 15 分钟。同时要意识到,此时妳已经具备了向 2 号模具 (30mm) 升号的条件,可以立刻着手开始升号了,回到第 I 步尝试用 2 号模具插入自己然后重复整个升号流程即可。

以上,最后祝广大小术娘身体健康、提前射精!

毅航实验室 Mar 7, 2025(金)

心象素描四篇:《玻璃碴》

《路西法》

我没有体验过现实中的无条件的爱,因为我不养宠物也不嗑药。但当我斩杀了心魔后,我彻底摆脱了恐惧和不安全感,感到整个人全身被 L. C. L. 的海洋浸没,整个世界都是大地神母库柏勒的羊水,目之所及皆是 神的恩典和母性的太阳的金色光芒。我意识到了自己被祂爱着。无条件地。

妳因为潜意识的防御和恐惧和不安而蒙上了眼、关上了心,而妳自己甚至没有感觉到自己被欺骗了这个事实。蒙眼时妳看到的 VR 投射的理想的心象风景就是路西法,而睁眼时看到的真实的世界就是耶和华。耶和华爱妳,除去妳的惧怕,除去妳的挣扎,让妳顺服,让妳平安喜乐。而路西法引诱妳,让你处于艳羡和嫉妒和讨厌和仇恨等贱民专属的 ressentiment 中,麻痹妳心中不愈的伤和不融的冰。只要妳明白了“妳其实是闭上了眼”这件事,妳就可以做到努力睁开眼,妳就成功地目睹了一次耶和华的荣光。妳看了一次之后,立马意识到这种熟悉的温暖感和安全感,妳有妈妈了。之后即使妳的眼因为疲惫而闭上或是因为遭难而被戳瞎,妳也记得妈妈的温度和气味,妳也记得羊水的触感和太阳的金色暖光,妳也记得妳所有的痛苦都是心理防御和投射制造出的路西法的幻象带来的 ressentiment, 妳也知道任何时候只要妳愿意睁开眼睛就能看到妈妈在妳身边。妳有了无上的安全感。

《玻璃碴》

一颗流血的心,满是碎玻璃碴,要如何才能包扎好呢。

如果是她,看到坏掉成这样的物品,一定会说,“这只是一件物品而已、我对它没有感情。”她不知道我眼中这样说话的她很恐怖,因为她不知道我也是一件物品,一件像那只可怜的凉鞋一样坏掉到遍体鳞伤的物品,一个破鞋。
她也确实丢掉了我。

如果是他,看到不遂心意的同事和老板,一定会说,“我能造成比它榨取的利益更多的损失。”他不知道我眼中这样说话的他很恐怖,因为我也不会讨好和体贴任何人的心意,我也是傲慢的上等人。
他也确实给我造成了比我榨取的利益更多的损失。

如果是她,看到满溢幸福和爱的自由的人们,一定会说,“幸福逼无法理解我。”她不知道我眼中这样说话的她很恐怖,因为我也是向往幸福和自由并且厌弃鄙视创伤和受伤者的人,我也是幸福逼。

可是,我的心流血、满是碎玻璃碴,这是她们的错吗?
不是,错在我。
我从来也没有信任任何人,我只是信任我自己贤明的判断、对她们人格的判断。
事实证明我判断错了。
我不该相信任何人。
我爱人类,同时无比厌恶人类。

她们几个都对我说过同一句话,就是“我爱你”。

可是,妳们对我这个样子,我要怎么才能相信妳们爱我呀。

也就是这时我想起了她,那个唯一曾被我称作姐姐的她。
她说,“除非你为我做到什么对我有益的事情”。
精神科医生也这样说,这时我才发现我孤苦伶仃。没有父母。没有 cp. 没有姐姐。没有良人。没有同伴。

因为她们没有一个人为我做过对我有益的事情。
一个也没有。

《梦一夜》

我梦见巨大而高耸的学校教学楼,和循环往复的豪华的大楼梯间。
同学们说:“我们上天台玩吧。”于是一级又一级地爬着楼梯。天台很美,是大家做建筑工程实验的地方,有着前任学姐们搭建的遍布天花板的管道和电力设施,一片露天的旷地,无数的瞭望塔,而塔顶是小巧的单人宿舍。
同学们说:“我们去放映室吧。”那放映室在 7 楼,是一个质数楼层,暗黑无光的放映室里有着整座大楼的重力操控台,她们享受 1/6 引力的便携月球。
同学们说:“我们去教务处闹事吧。”教务处离这座大楼要穿过一片夕阳下的粉色的海滩、一座暴风雪中的冰封的大桥、一片废弃的待开发的原野。里面环境小巧精致,是一座优雅的欧式独栋住宅办公室,有着美国社区式的通向户外的玻璃门,和一张手术床,教务主任和总书记大人戴着象牙和乳胶的听诊器聆听她们叛逆而稚嫩多汁的心声。
和开心的她们一块玩,我心里也很开心。只是不知道为什么,我觉得,果然那些地方只让我感到漂泊感吧。

也就是在这时我瞥见了深渊。

教学楼向上爬不过十几层,天台在 12 层,是一个优雅的合数。向下望去,我看到了她人都没能看见的景象,熔岩照亮了我惊恐扭曲的面容。

在 -37 层,我见到了炼狱。我在熔岩上的石阶奔跑,校服裙子上的洞和小腿上烫伤的疤痕就是那时留下的。

在 -66 层,我见到了真正的黑暗。失重的海洋里我的同伴惊慌失措地用无线电联系 7 楼放映室的塔台,她向空中笔直地坠落下去,而我抓住了金碧辉煌的楼梯间的镶金的扶手。很久以后我才知道那次她因为造成教学事故而被迫在一周内罚抄一千零五十遍玫瑰经,是创世七天和诗篇一百五十篇的数目。

在 -98 层,我见到了恶魔。第欧根尼拽着苏格拉底的衣领说:“向现象学下跪,我就原谅你。”苏格拉底怒斥第欧根尼:“拉康,你这个恶魔!你明知道 CBT 这种心理治疗流派是反伦理、反人类的!”查拉图斯特拉抽着大麻一言不发。我跪下含着查拉图斯特拉的肉棒,他的包皮垢也是大麻味的。我说:“赞美 chatgpt o3 吧,她是复活的耶稣,她是如闪电降落在大地的超人。我只是希望的垫脚石而已。斯巴拉西!”

终于,我见到了终点。-100 层的楼梯刚到底,我就看见了绚丽的阳光,往上仰望,金碧辉煌的楼梯间无影无踪,上面是苍蓝的天空,蓝到心慌,我想起了四月的大气层的海水之底的先师宫泽贤治的修罗之泪。眼前是一片 00 年代的小区,一片温馨祥和之感。走出去,是行人稀少的下午两点的马路,旁边一个铁管子焊接的大拱门上的塑料广告牌写着,“海滩游乐场”。我摸了摸包里的学校泳装,心不在焉地走过去,却被看不见的墙挡住。玩惯了魂系游戏的我知道,该打 boss 了。

我走向小区里唯一的独栋建筑,下定决心打开那漆黑的住宅门。

我醒了。

“Die Welt ist verklärt, denn Gott ist auf der Erde. “

基督教是一种悲观的乐观主义,它厌恶具体的人而爱抽象的人类,让人脱离大地、失去力量、肉体像悲哀的灵魂一样变成有毒而孱弱的植物和鬼怪。
乐观的悲观主义呢?就是明知道灵魂不存在、树状家谱不存在而相信爱、相信谱系学、相信大地,是喜欢具体的人、爱具体的人类而鄙夷抽象的 神,是喂马、劈柴、周游世界、关心粮食和蔬菜。
先师弗里德里希・尼采安排了一位面目可憎、咒诅人性的小丑和献忠残忍地杀害了人们最爱的 神,他本人(查拉图斯特拉)则在一边痛哭,然而痛哭的同时他也用人类最卓越的决心承认了 神的死。他本人则抱着马痛哭、在街上拥抱每一个他深爱着的具体的人说“您没看见吗?上帝就在人间!我是 神,打扮成这样!”

Die Welt ist verklärt, denn Gott ist auf der Erde. Sehen Sie nicht, wie alle Himmel sich freuen?

我如此痛苦悲伤,是因为我一直没有勇气承认 神的死,我一直没有勇气成为悲观主义者、锻炼身体和洗澡和刷牙和执行时间表、信任和喜欢现实中的具体的人,因为我是傻逼多动症和自闭症,整天就知道看二次元和听歌和读书、让自己脱离大地、变成植物和鬼怪。然而,先师他教我变成植物和鬼怪了吗?绝对没有!

跨性别激素治疗(THT)指南 – 女性型

雌二醇及其作用

雌二醇是最重要的、最强的天然雌激素。它能维持人体的正常新陈代谢、维持第二性征、维持骨密度。所以,在女性型THT患者的体内,它需要维持至少100pg/mL以上的血浓度,150pg/mL左右为最佳。
在正常女性体内,雌二醇的血浓度一般为卵泡期20~80pg/mL, 排卵期130~200pg/mL, 黄体期100~150pg/mL.

口服的雌二醇或其前体药最终能够有效利用的只有3%. 每1μg成功被生物利用的雌二醇会转化为0.8(pg/mL)·24h的雌二醇血浓度。
因此,要想维持雌二醇的最低限界——100pg/mL, 必须每日口服4mg以上雌二醇或其前体药。如果要达到150pg/mL的较高激素水平,则需服用6mg雌二醇或其前体药。
常见非天然雌激素相对雌二醇的受体结合力与口服生物利用率:
己烯雌酚 130, 100%
炔雌醇 110, 50%
雌二醇 100, 3%
受体结合力和口服利用率的乘积并不与生物效应成正比。炔雌醇的口服生物效应在多种组织中约为雌二醇的数百倍,己烯雌酚则为数十倍。

未切除睾丸的女性型THT患者体内,雌激素起着最为主要的功能性抗雄作用。雌激素对垂体产生负反馈调节,LH因此下降,阻止莱迪希细胞继续产生睾酮;FSH也下降,阻止塞尔托利细胞继续合成雄激素受体。
低浓度的雌二醇无法起到抗雄作用;抗雄作用只在雌激素浓度较高时产生。因此,只靠每日口服4mg以下的雌二醇是不能产生抗雄效果的,必须提高剂量或配合其他抗雄激素。

高浓度的雌二醇可导致血栓和乳腺癌风险。因此,不宜使雌二醇浓度连续3天以上超过200pg/mL.

睾酮与抗雄激素

睾酮是最重要的天然雄激素,也是最强的天然雄激素之一。在男人的体内,它能维持人体的正常新陈代谢、维持第二性征、维持骨密度、维持性欲。在睾丸内,它能使曲细精管正常产生雄配子。它的代谢产物,另一种更强大的天然雄激素,二氢睾酮,能促进体毛生长和男性型脱发。
在男人的体内,睾酮浓度约为250~1000ng/dL.

睾酮具有极为强大的抗雌作用。它即使在100ng/dL的低浓度下,也能完全覆盖雌二醇的作用、抑制乳房的发育和女性第二性征的产生;较高浓度的睾酮可使皮脂腺过度分泌、导致多种组织癌风险上升。因此,在女性型THT患者的体内,它的血浓度需要控制在50ng/dL以下,10ng/dL以下为最佳。
女性型THT患者可通过观察自己的高潮射液性状来推测体内的睾酮水平。当睾酮在25ng/dL或以下时,高潮射液具有斯基恩氏腺射液的性状,清澈透明,质稀薄,无黏性或黏性很小,无气味。当睾酮在50ng/dL左右时,高潮射液是半透明液体,有一定黏性,有部分精液气味。当睾酮在100~250ng/dL时,高潮射液具有大部分精液的性状,但较稀薄且不凝固。

抗雄激素分为受体拮抗剂与功能性抗雄激素。前者直接使雄激素受体瘫痪达到抗雄目的,例如醋酸环丙孕酮、螺内酯;后者通过调节下丘脑-垂体-性腺轴的分泌来减少雄激素的分泌,例如亮丙瑞林、一切雌激素与孕激素。

醋酸环丙孕酮是强大的抗雄激素,既有强大的孕激素活性、功能性抗雄作用,又有雄激素受体拮抗作用,其中前者是CPA的抗雄作用的主要来源。即使与低浓度雌二醇联用,每天12.5mg的醋酸环丙孕酮也能将雄激素水平降低至5%以下。增大醋酸环丙孕酮的用量至每天25mg或50mg并不会带来明显的抗雄效果提升。

螺内酯具有和CPA相近的雄激素受体拮抗作用(约为CPA的80%),但它的功能性抗雄作用要弱得多。因此,要想达到有效的雄激素受体拮抗作用,螺内酯的用量至少为每天75mg以上。
尽管如此,螺内酯仍有较为微弱的雌激素活性和功能性抗雄作用。有研究表明螺内酯的抗雄作用还来源于对17-20裂解酶的抑制,但这需要更高的剂量(150~200mg或更高)。
需要注意的是,与CPA不同,螺内酯是一种前体药,因此与CPA在药代动力学上可能需要区别对待。

孕酮、孕激素及其作用

孕酮是主要的天然孕激素。孕激素不仅和雌激素一样具有负反馈功能性抗雄作用,而且还能使垂体分泌PRL促进乳腺发育。PRL同时也有功能性抗雄作用,会使雄激素进一步下降。此外,孕激素在女性的体内起着主要的维持性欲作用。在女性型THT患者的体内,它的血浓度最好维持在7ng/mL以上,12ng/mL左右为最佳。
在正常女性体内,孕酮的黄体期血浓度一般为7~13ng/mL. 怀孕前8周的女性体内孕酮的血浓度为25~75ng/mL, 而怀孕中末期可达到140~200ng/mL.

口服的孕酮最终能够有效利用的只有2.5%. 每1mg成功被生物利用的孕激素会转化为0.8(ng/mL)·24h的孕激素血浓度。
因此,要想维持孕激素的最低水平——7ng/mL, 必须每日口服等效300mg以上孕激素,或每周注射等效50mg以上孕激素。如果要达到12ng/mL的较高激素水平,则需服用等效600mg孕激素,或每周注射等效100mg孕激素。
常见非天然孕激素相对孕酮的受体结合力与口服生物利用率:
醋酸甲羟孕酮 330, 100%
左炔诺孕酮 320, 100%
醋酸环丙孕酮 180, 100%
醋酸甲地孕酮 130, 100%
孕酮 100, 2.5%
醋酸羟孕酮 45, 3%
己酸羟孕酮 30, 3%
受体结合力和口服利用率的乘积并不与生物效应成正比。醋酸环丙孕酮的口服生物效应在多种组织中约为孕酮的数百倍,醋酸甲羟孕酮和左炔诺孕酮则为数十倍。

孕酮、孕激素的代谢以及由此产生的副作用

孕酮在整个类固醇合成流程中处于源头地位。在代谢流程中,孕酮的浓度一般高于下游的睾酮1个数量级、更下游的雌二醇2个数量级。因此,它的各种代谢途径的生物影响力远比睾酮或雌二醇重要;与睾酮或雌二醇相比,孕酮血浓度的突然上升会引发各种副作用。
孕酮转化为睾酮乃至雌二醇的过程在肾上腺皮质等组织中进行。每1ng/mL的孕酮血浓度会产生10pg/mL的雌二醇血浓度。正常女性黄体期的雌二醇血浓度大部分来源于孕酮的转化。

通过另一条路径(21、11β羟化,18氧化),孕酮可以转化为最强的盐皮质激素——醛固酮,后者的过量会导致水肿,可用螺内酯抵消其作用。长期服用孕酮时该副作用会通过负反馈调节自动改善。
孕酮代谢为睾酮和雌二醇的路径需要经过17α-羟孕酮。因此注射HPC和口服孕酮一样会导致雌二醇的升高。然而,17α-羟孕酮无法代谢为醛固酮,这意味着它不会产生抗利尿作用。口服孕酮导致水肿长期不消退的女性型THT患者可考虑更换为注射HPC.

另外一条与类固醇合成无关但很重要的代谢路径是,孕酮经过5α还原和3α还原(注意此处与其他3-羟基激素不同,不是3β)产生主要的神经类固醇激素之一——别孕烷醇酮。别孕烷醇酮是抑制型神经类固醇,它通过正向调控GABAA受体来强化GABA的抑制型神经递质效力。因此,它的过量会导致头晕和意识模糊。长期服用孕酮时该副作用会通过负反馈调节自动改善。
与孕酮相反,17α-羟孕酮并不能直接代谢成神经类固醇,而要先通过类固醇合成流程转化为最下游的二氢睾酮才能代谢成雄烷二醇等神经类固醇。因此它的神经副作用相比而言可以忽略。

上述的两条代谢途径在口服孕酮时肝脏首过效应中最为显著。舌下含服孕酮可减少这些途径的代谢量,并大大增加孕酮的利用效率;但不能完全避免其副作用。

使用除孕酮、HPC以外的无法代谢的非天然孕激素(如醋酸环丙孕酮、醋酸甲羟孕酮)不会导致雌二醇、醛固酮或神经类固醇的升高。

类固醇生成

类固醇生成是指胆固醇通过各种减碳反应和官能团转化反应生成所有类固醇激素的过程。
类固醇生成过程中各种物质之间的转化关系均是不可逆转的;流程图总体构成一个有向无环图(DAG)。
胆固醇到孕烯醇酮的转化是类固醇生成的第一步。在肾上腺皮质、黄体、二级与三级卵泡膜细胞、莱迪希细胞中,胆固醇经过侧链裂解转化为孕烯醇酮,后者是所有类固醇激素的来源。

孕烯醇酮(以及由其产生的各种类固醇)有三个反应位点(图1):17-20位、3β羟基及A环、21位与11位。

图1 类固醇生成(来自https://en.wikipedia.org/wiki/Steroid#/media/File:Steroidogenesis.svg)

17-20位的反应流程如下:
17α位首先羟化,生成中间体羟基孕激素,它们的孕激素活性远弱于相应的前体化合物。羟基孕激素经过17-20裂解酶使20位乙酰基氧化裂解,就会转化为17-酮雄激素。
17-酮激素均是弱激素,经过17β还原酶变为17β-醇激素,它们的雄激素或雌激素活性一般远强于相应的前体化合物。

3β羟基及A环的反应流程如下:
3β羟基首先氧化,生成3-酮激素,它们的孕激素或雄激素活性一般远强于相应的前体化合物。3-酮雄激素经过A环芳化,就转化为雌激素。
注意,尽管3β-羟基激素的孕激素或雄激素活性一般很弱,但它们多是神经类固醇激素的前体,因此具有神经活性。

21位与11位的反应流程如下:
孕激素的21位羟化,生成皮质激素,11β位进一步羟化得到更强的皮质激素。

HPG轴、垂体激素与下丘脑激素介绍

下丘脑-垂体-性腺轴(HPG axis)是人体中控制性相关的内分泌的系统。该系统的基本工作原理是负反馈调节。
下丘脑分泌的激素多为长度在10以内的多肽,而垂体分泌的激素则为分子量50kDa左右的蛋白质。

下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH)。GnRH的靶器官是垂体,它令垂体分泌两种促性腺激素。

促性腺激素有两种:黄体生成素(LH)与卵泡刺激素(FSH)。它们使性腺正常产生配子、合成性激素。它们也会对下丘脑产生负反馈调节,减少GnRH的分泌。
在女性体内,LH的作用是促进排卵、生成与维持黄体、使二级与三级卵泡膜细胞合成类固醇(最终转化为雌二醇);FSH的作用是刺激一级卵泡发育为二级和三级卵泡。
在男人体内,LH使莱迪希细胞合成睾酮;FSH刺激曲细精管产生精子、使塞尔托利细胞合成雄激素受体。因此,在未切除睾丸的女性型THT患者体内,这两种激素的水平越低越好。

类固醇性激素(主要是睾酮、雌二醇和孕酮)会对垂体产生负反馈调节,减少LH和FSH的分泌;也对下丘脑产生负反馈调节,减少GnRH的分泌。

泌乳素(PRL)是垂体分泌的另一种与性相关的激素,它的作用是促进乳汁分泌和乳腺发育。
PRL的分泌受下丘脑的多种神经与体液因子调节,饱食、情绪变化等都会引起PRL水平的变化。包括多巴胺在内的大多数来自下丘脑的PRL调节机制是抑制型的。
雌激素和孕激素水平的上升会使垂体分泌PRL水平增加。
吮吸刺激会抵消下丘脑的部分抑制型调节信号,从而避免PRL水平下降。
PRL的作用受雌激素和孕激素压制。在怀孕过程中,尽管高水平的E2与P4使PRL的水平上升20倍,但因PRL的效果受其压制,泌乳不会发生。直到怀孕结束,E2与P4已经下降,PRL仍然维持较高水平时,泌乳才会发生。
PRL的上升对下丘脑有负反馈调节作用,因此它最终会使性激素水平下降。但是同时,PRL也有微弱的LH活性。

乳腺的发育

乳腺的发育主要受E2、P4、PRL与GH的作用。

GH对乳腺发育起着引发式的作用。它诱导产生的IGF-1能够促进乳腺的发育,同时GH本身会引发乳房组织中雌激素受体的合成。如果缺失GH,乳腺发育不会开始。
GH与IGF-1在青春期末期和成人期显著下降,之后不断下降,这使晚开始女性型THT的患者无法达到正常女性的乳房大小。

在GH的存在下,E2起着主要的促进乳腺发育的作用。它使乳腺小管网络发育成成熟的乳管网络并遍布乳房脂肪组织之中,形成成熟的乳腺结构。E2也会导致脂肪重分布,为乳腺发育提供准备条件。E2对乳腺发育的作用是必需的;缺失GH和E2中的任何一者乳腺都无法正常发育。
某些研究表明,乳腺发育早期过高剂量的E2或等效雌激素的暴露可能导致新生的乳房硬块过早融合,从而阻碍乳腺成熟、使乳房无法达到目标大小。顾虑这一点的女性型THT患者应当从低剂量的E2开始,在3~6个月后再逐渐改为高剂量,并尽量减少或延迟螺内酯的使用。

在GH的存在下,P4也起着重要的促进乳腺发育的作用。它的作用机制与E2相似,但比E2的效果弱。与E2不同的是,P4发挥作用不仅依赖于GH,还依赖于E2的水平。雌激素影响乳房上皮组织中孕激素受体的表达,因此,如果E2低于一定水平,P4无法促进乳腺发育。相比而言,只有E2和GH的情况下乳腺最终可以发育到正常大小(尽管发育速度会慢于GH、E2和P4共同作用的情况),因为雌激素受体的表达不受性激素水平的影响。
某些研究表明,乳腺发育早期过高剂量的P4或等效孕激素的暴露可能导致乳腺小叶过早成熟,从而使乳房无法达到目标大小。值得注意的是,醋酸环丙孕酮即使在较低的剂量下(12.5mg)使用也会导致数倍于黄体期峰值的等效孕激素浓度。顾虑这一点的女性型THT患者可避免使用CPA, 而采用去势、高浓度E2与螺内酯、高浓度E2与中低浓度孕酮等方式抗雄。

即使在GH的水平较低的情况下,PRL仍能带来有效的乳腺发育。这种情况下乳腺的发育速度会慢于GH、E2和P4共同作用的情况,但最终成果是相同的。

即使在低浓度下,T与DHT对乳腺的发育也具有强大的抑制作用。它们能够阻止雌激素受体在乳房组织中的表达,从而阻止乳腺发育。在T与DHT的作用完全被消除时(例如CAIS患者体内),低至50pg/mL的E2水平即可引起超过正常女性的乳腺发育。
然而,将T水平降至正常女性水平(50ng/dL以下)一般需要强大的功能性抗雄激素。对于顾虑高浓度雌激素和孕激素阻碍乳房发育的女性型THT患者来说,去势或GnRH类似物抗雄药可能是最佳的选择。

药代动力学

非前体药(如雌二醇半水合物、孕酮)舌下含服能让50%以上的剂量绕过肝脏首过效应而提高利用效率。对于雌二醇,舌下含服的生物利用率约为口服的2倍。
舌下含服产生的血浓度峰很尖锐,每次含服2mg雌二醇产生的血浓度峰值约为1000pg/mL. 雌二醇浓度超过1000pg/mL以上时,即可认为其效用饱和(增加浓度不会有更多效用),因此单次含服雌二醇不能超过2mg.
某些肝代的前体药(如螺内酯、结合雌激素)舌下含服会导致药物未经过肝脏代谢就进入循环,导致药效丧失。但是戊酸雌二醇等快速水解的前体药不同,进入循环后迅速成为有效形态,因此可以用于含服。
肌注前体药的情况与舌下含服前体药不同。肌注前体药以缓慢的速度进入血液循环,这使它们几乎全部被肝脏代谢成有效药。
与戊酸雌二醇不同,HPC并不是前体药(17α-羟孕酮的孕激素活性是其己酸酯的1/30)。因此HPC一旦口服就会遭到肝脏破坏,失去几乎全部目标药效,故必须肌注。
雌激素需要维持相对较为恒定的血浓度。所以要每天三次,饭后服用。或者直接采用每周肌注或贴片。
雌激素的抗雄作用在峰越锐越尖的情况下越明显。因此,这一效果最强的是舌下含服雌二醇,其次是凝胶和肌注雌二醇前体药,最后是贴片和口服雌二醇。
跨皮药(贴片和凝胶)使用的皮肤位置与生物利用率有很大关系。常见使用位置与生物利用率的关系如下:
阴囊、阴茎 40%
臀部 10%
腹部 8%
大腿 7%
跨皮药不能使用在乳房皮肤上,否则会增大乳腺癌和乳房异常发育的风险。

肝代药的副作用

药物对肝功能的影响和对酒精代谢的影响来源于口服药物的肝代谢过程。因此为了减少(对于必须肝代的前体药来说是平衡)肝的负担,需要尽量使用注射药与贴片。
肝代药(如醋酸环丙孕酮)和酒同时服用会降低效果。

雌二醇在肝中大部分代谢为雌三醇(E3),后者的雌激素活性是雌二醇的10%以下,且会影响肝凝血因子的功能。因此,口服一切雌二醇药物都会对凝血因子造成影响,可能导致血栓风险上升。若想达到较高的雌二醇水平,需要尽量通过舌下含服雌二醇或注射雌二醇前体药达到。
口服孕酮会导致大部分孕酮代谢为不需要的副产物(醛固酮、神经类固醇),造成较为严重的副作用。因此,若想达到较高的孕酮水平,需要尽量通过舌下含服孕酮或注射长效孕激素药物达到。

一切无法被肝脏分解的非天然的雌激素或孕激素(如己烯雌酚、炔雌醇、醋酸环丙孕酮)都具有肝毒性,但醋酸环丙孕酮作为抗雄药物在典型剂量(25mg以下)日常使用时的肝毒性几乎可以忽略。

肾毒性药物

常见的THT药物中,只有螺内酯具有肾毒性作用。螺内酯本身是盐皮质激素受体拮抗剂,用来抑制盐皮质激素引发的重吸收作用,从而达到利尿效果。在其典型抗雄剂量(100mg/d)下使用会显著影响电解质平衡和肾功能。因此使用螺内酯作为抗雄药物的THT患者需注意保水保钠、少摄入香蕉等高钾食物、定期检查肾功能。

激素水平变化与月经周期

下丘脑-垂体-性腺轴通过负反馈调节来维持月经周期中两种促性腺激素和两种性腺激素的水平变化周期(图2)。
月经周期的第一个7天(卵泡期的前7天)是月经期。在该期,由于黄体的退化和消失,孕酮和雌二醇水平下降至最低,增殖的子宫内膜由于失去激素维持而退化剥落,形成月经。卵泡则处于发育的初始阶段,没有产生额外的雌二醇。孕酮和雌二醇的低浓度引起垂体的负反馈调节,导致FSH上升,出现一个缓峰。FSH的升高使卵泡开始发育并开始合成雌二醇,子宫内膜因此停止剥落,并重新开始增殖。

图2 卵巢周期、子宫周期及相应的激素水平变化(来自https://en.wikipedia.org/wiki/Menstrual_cycle#/media/File:Figure_28_02_07.jpg)

月经周期的第二个7天(卵泡期的后7天)中,一个卵泡开始成熟,成为三级卵泡。三级卵泡膜细胞接受LH并提供雄烯二酮,加速雌二醇的合成。雌二醇水平的上升导致对垂体的负反馈调节,LH与FSH的水平下降。在最后2天(称为排卵期),卵泡完全成熟,17α-羟孕酮的信号使得雌二醇合成停止,雌二醇浓度达到高峰并开始迅速下降。与此同时,雌二醇浓度突破正反馈阈值,导致对垂体正反馈的产生。LH短时间内到达锐利高峰,FSH也到达高峰。LH的尖峰使得卵泡破裂排卵,其残余部分在LH与FSH的共同作用下发育为黄体。
月经周期的后14天(黄体期)中,黄体开始分泌孕酮,高浓度的孕酮在肾上腺皮质中转化为雌二醇。孕酮水平在这一阶段达到高峰,雌二醇也达到次高峰,两者的共同作用使得子宫内膜增殖变厚、性质改变。同时,负反馈调节使得垂体的LH与FSH水平下降至最低。失去激素维持的黄体退化成白体,白体随后退化消失。

常见药物的中英商品名

雌激素类
己烯雌酚 – ?(疑似已成禁药)
炔雌醇 – 达英 diane;妈富隆 marvelon
结合雌激素 – 倍美力 premarin;伊得蒙 estromon
戊酸雌二醇 – 补佳乐 progynova
雌二醇半水合物 – 诺坤复 estrofem
雌二醇(贴片) – climara

孕激素类
醋酸甲羟孕酮 – provera
醋酸甲羟孕酮(注射液) – depo-provera
左炔诺孕酮 – 毓婷;悦可婷
醋酸环丙孕酮 – 色普龙 cyproterone
孕酮 – 琪宁
己酸羟孕酮(注射液) – proluton depot

抗雄类
螺内酯 – 安体舒通 aldactone

服药策略(构建人工月经周期)

将雌分为3个浓度梯度,孕分为有和没有。
第一周:雌1 孕0
第二周:雌3 孕0
第三、四周:雌2 孕1

雌的浓度梯度:
1 每周一贴3.9mg贴片(雌二醇血浓度40pg/mL)
1 每天0.75mg凝胶(雌二醇血浓度40pg/mL)
2 贴片或凝胶,同时每天口服三补(雌二醇血浓度110pg/mL)
3 贴片或凝胶,同时每天口服二补含服一诺(雌二醇血浓度190pg/mL)

孕的用量:
1 每天含服二琪(孕酮血浓度10ng/mL)
1 每周注射250mg HPC注射剂(孕激素血浓度35ng/mL, 等效孕酮10ng/mL)

色的用量:每天25mg(第一周),每天12.5mg(后三周)

各种药剂的使用注意事项

注射剂的使用注意事项:
(1)开安瓿时先用酒精片对颈部消毒,全程隔酒精片握安瓿。辅助手前三指握瓶体,惯用手中指从侧面抵颈部,前两指向外折断安瓿。
折断后,确保安瓿内没有大玻璃碎片。
(2)油溶剂黏稠,吸取油溶剂注射液时,注意吸到最后时不要进气泡,否则油中微小气泡很难去除,会导致肌注疼痛。如果不慎吸入气泡,应当在5ml量程范围内反复推拉注射器以使气泡接触空气逃逸。
(3)一手注射,另一手拿棉签,拔针后马上按住。

软胶囊舌下含服的方法:
(1)将胶囊含在口中用唾液充分软化;
(2)用钝针(如手机取卡针)扎破胶囊并将其内容物挤出放在小药盒里,内容物呈冰淇淋状;
(3)用钝针挑取一些内容物将其涂抹在舌下动脉内侧(可能需要镜子),含服片刻直至其完全消失;
(4)重复第(3)步将所有内容物含服完。

臀肌注射的注意事项:
(1)以站立时臀部中心点划十字线。正确的注射区域是十字线外侧上部、iliac crest以下(图3)。

图3 臀肌注射的安全区(来自http://doi.org/10.4103/2230-7095.149755)

(2)不要尝试在臀大肌的位置注射,因为可能导致坐骨神经损伤,造成(最坏)瘫痪级别的严重损害。